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I SINTOMI PIU' FREQUENTI > I SINTOMI ORTOPEDICI > OSTEOPOROSI > NEWS

L'incidenza e le cause delle fratture osteoporotiche in Italia

Lo studio, dei tassi di incidenza delle fratture osteoporotiche - negli uomini e nelle donne - relativi a un periodo di 5 anni, ha permesso di validare la corrispondenza dei fattori di rischio riscontrati nel nostro Paese con quelli presenti nell'algoritmo Frax
Per potenziare l'individuazione dei soggetti ad alto rischio fratturativo è stato sviluppato sotto gli auspici dell'Oms un metodo più pratico ed economico rispetto all'esame densitometrico: l'algoritmo informatico Frax, che offre affidabili score predittivi, ma la cui implementazione richiede dati epidemiologici locali di incidenza fratturativa e sui fattori di rischio. A tale scopo Francesco Lapi, dell'università di Firenze, e collaboratori, si sono avvalsi del database Health search, contenente le cartelle cliniche informatizzate dei pazienti di un gruppo selezionato di 900 medici italiani di medicina generale.
Sono stati selezionati tutti i pazienti di età compresa tra 50 e 85 anni inseriti nella lista dei 900 medici di assistenza primaria all'inizio del periodo di arruolamento (1 gennaio 2002 – 31 dicembre 2003). Sono stati esclusi gli individui con malattia di Paget o neoplasie maligne, quali elementi confondenti. I partecipanti sono stati seguiti fino alla fine del periodo di studio o alla comparsa di una frattura osteoporotica o di uno dei criteri di esclusione. I ricercatori hanno adottato due coorti differenti: nella prima sono stati esclusi i pazienti con pregresse fratture osteoporotiche e sui restanti si sono calcolati i tassi a 5 anni specifici per età e sesso di fratture osteoporotiche; nella seconda, costituita dal campione mantenuto integro, si sono indagati i possibili fattori di rischio.
Al basale si è rilevata una prevalenza significativamente maggiore di fratture pregresse nelle femmine rispetto ai maschi. I tassi a 5 anni (per 1.000 anni-persona) di qualsiasi tipo di frattura osteoporotica sono risultati pari a 11,56 per le donne e a 4,91 per gli uomini. Nonostante l'incidenza superiore nelle donne lungo tutte le classi di età, si è osservato un incremento del gap a partire dai 65-69 anni. Relativamente alle sole fratture d'anca, i tassi generali di incidenza sono stati, rispettivamente, di 3,23 e di 1,21. In questo caso l'incidenza nei due sessi è rimasta simile fino ai 60 anni, quando poi si è notato un lieve incremento nelle donne fino agli 80-85 anni. Mediante analisi di regressione multivariata si sono poi identificati vari fattori di rischio analoghi per maschi e femmine: l'età avanzata, una pregressa frattura, un indice di massa corporea (Bmi) < 20, la diagnosi di osteoporosi, la presenza di epatite cronica o di broncopneumopatia cronica ostruttiva, l'uso di anticonvulsivanti e di un alto numero di farmaci. Nelle donne, inoltre, fattori predittivi aggiuntivi sono risultati il genere femminile, l'uso di corticosteroidi, e la presenza di artrite reumatoide, malattie gastrointestinali o depressione. I dati emersi sono sembrati in linea con le principali statistiche internazionali e i fattori di rischio sono risultati corrispondenti a quelli previsti da Frax, la cui validazione con Health search potrebbe rendere disponibile alla medicina primaria italiana un utile strumento predittivo.
Bone, 2012; 50(1):85-90


Postmenopausa, dati italiani sul rischio di frattura
Primi dati italiani su combinazione di densità minerale ossea, età e fattori di rischio clinici sulla stratificazione del rischio fratturativo nelle donne in postmenopausa, usando l'algoritmo Frax. Lo studio retrospettivo, coordinato da Mario Pedrazzoni del dipartimento di Medicina interna e Scienze biomediche dell’università di Parma, ha coinvolto, nel periodo 2001-02, 9.586 donne (età media: 64,1 anni) esaminate in tre centri del Nord Italia specializzati nella gestione delle pazienti con osteoporosi. Il rischio di fratture osteoporotiche (colonna vertebrale, anca, avambraccio e omero) e dell’anca è stato stimato utilizzando la versione online dell’algoritmo Frax adattata all’Italia. Il rischio mediano a 10 anni di frattura osteoporotica è stato del 7,5% e dell’1,7% per la frattura dell’anca. Una paziente su quattro aveva un rischio a 10 anni =/>12,1% per frattura osteoporotica e =/>4,1% per frattura dell’anca. Il rischio mediano di frattura a 10 anni è aumentato in relazione al numero di fattori di rischio clinici prevalenti validati internazionalmente (storia di fratture per fragilità ossea, familiarità per frattura dell’anca, abitudine al fumo). Per le fratture osteoporotiche maggiori il rischio fratturativo è aumentato da 6,3% a 10,9%, 21,4% e 40,9% con, rispettivamente, 1, 2 e 3 fattori di rischio clinici prevalenti. Per quanto riguarda le fratture dell’anca, il dato corrispondente è stato di 1,3%, 2,7%, 7,0% e 21,9%, nell'ordine. Tuttavia, va segnalato che in 2 donne su 3 non era presente alcuno dei fattori di rischio clinici considerati e la valutazione del rischio è stata limitata ad età e densità minerale ossea. I risultati emersi, sottolineano gli autori dello studio, sono un utile punto di partenza per definire i criteri per l'applicazione di Frax in Italia.
J Endocrinol Invest, 2011 Jul 12. [Epub ahead of print]


Alendronato:
Trattamento a lungo termine  sicuro e vantaggioso
I benefici dell`alendronato, uno dei bifosfonati impiegati nell`osteoporosi per contrastare i processi di riassorbimento dell`osso, continuano a manifestarsi anche dopo molti anni di trattamento continuato. Sono queste le conclusioni cui è giunto uno studio su 994 pazienti, appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Lo studio
Multicentrico, internazionale, randomizzato e in doppio cieco il trial ha seguito un gruppo di donne in menopausa per oltre 10 anni.
Inizialmente il disegno dello studio prevedeva il confronto di 3 diverse dosi giornaliere di alendronato (5, 10 e 20 mg) verso placebo, per un follow up di 3 anni.
Al termine dei 3 anni previsti, alle donne arruolate nel gruppo placebo è stato somministrato alendronato 10 mg/die per 2 anni e poi sono state eliminate dallo studio.
Contemporaneamente le donne in trattamento con 5 e 10 mg/die di alendronato, hanno continuato la terapia con la medesima posologia per altri 7 anni.
Le pazienti assegnate alla dose di 20mg/die, invece, sono passate al trattamento con 5mg/die dopo i primi 2 anni, continuando così per 3 anni, e poi al placebo per gli ultimi 5 anni.

Risultati
Il gruppo di donne che ha assunto alendronato 10 mg/die per 10 anni è quello che ha beneficiato maggiormente dell`attività del farmaco. Rispetto al basale, infatti, al termine del follow up la densità minerale ossea risultava incrementata rispettivamente del: 13,7% a livello del rachide lombare; 10,3% al trocantere; 5,4% al collo del femore; 6,7% considerando tutto il femore prossimale. Incrementi più contenuti si sono osservati anche nelle pazienti trattate con 5 mg/die di alendronato.
Nelle pazienti che avevano sospeso il trattamento passando al placebo, si è osservata, invece, una graduale perdita degli effetti del farmaco, valutati sia con la densità minerale ossea sia con i marker biochimici del rimodellamento osseo.

Conclusione
Per meglio valutare la sicurezza di un trattamento a lungo termine con alendronato, l`incidenza di fratture vertebrali è stata utilizzata, invece che come misura d`efficacia, come parametro aggiuntivo nel calcolo dei rischi. In definitiva, comunque, non si è osservato un incremento del numero di eventi avversi a 10 anni, né un maggior rischio di fratture. Quelli che sono gli effetti collaterali, normalmente osservati con questo farmaco, non sembrano perciò risentire di un possibile effetto cumulativo.
Bone HG et al. Ten Years` Experience with Alendronate for Osteoporosis in Postmenopausal Women. N Engl J Med 2004; 350:1189-1199


Assunzione di calcio e rischio di fratture: un rapporto non lineare
Un graduale aumento dell'apporto di calcio in una popolazione femminile, dai livelli meno elevati a quelli più alti, non si associa a un'ulteriore riduzione del rischio fratturativo o di osteoporosi. È quanto emerge da uno studio longitudinale e prospettico condotto su una coorte di 61.433 donne svedesi seguite per 19 anni da Eva Warensjö, della sezione di Ortopedia dell'università di Uppsala, e collaboratori. L'outcome primario era costituito dalla comparsa di fratture incidenti di ogni tipo e di fratture d'anca, quello secondario dalla diagnosi di osteoporosi, ottenuta mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia effettuata in una sottocoorte di 5.022 persone. Il regime alimentare, invece, era valutato mediante ripetuti questionari sulla frequenza di consumo dei cibi. Durante il follow-up, il 24% delle donne (n=14.738) ha subito una prima frattura di ogni tipo e, tra queste, il 6% (n=3.871) una prima frattura d'anca. All'interno della sottocoorte, il 20% delle donne (n=1.012) ha ricevuto diagnosi di osteoporosi. Il pattern di rischio non è risultato lineare con l'apporto di calcio. Il tasso crudo di prima frattura di ogni tipo è stato di 17,2/1.000 anni-persona a rischio nel quintile inferiore di assunzione di calcio, e di 14,0/1.000 anni-persona a rischio nel terzo quintile, corrispondente a un hazard ratio (Hr) aggiustato multivariato di 1,18. L'Hr per una prima frattura d'anca è risultata di 1,29 e l'odds ratio per osteoporosi di 1,47. Con un basso intake di vitamina D il tasso di frattura nel primo quintile di calcio era più pronunciato, mentre il quintile più elevato di assunzione di calcio non riduceva ulteriormente il rischio di frattura di ogni tipo, o di osteoporosi, ma era associato a un tasso superiore di frattura d'anca (Hr: 1,19).
BMJ, 2011; 342:d1473


Rischio frattura da farmaci antipertensivi
Nei pazienti ipertesi in trattamento il rischio di incorrere in fratture ossee differisce in base al farmaco antipertensivo utilizzato. Lo segnala uno studio di Daniel H. Solomon e collaboratori del Brigham and women's hospital di Boston nel quale è stata coinvolta una coorte di 376,061 soggetti ipertesi che nell'anno precedente non aveva assunto terapie antipertensive. Tutti i partecipanti hanno iniziato un trattamento basato su un singolo farmaco e sono stati seguiti per determinare il rischio di frattura osteoporotica tipica. Nella coorte totale i tassi di frattura si sono attestati su 35,2 casi per 1.000 anni-persona ma è emersa una variazione significativa tra i vari tipi di antipertensivi. I diuretici tiazidici si sono caratterizzati per il più basso tasso di frattura (28,5) e i diuretici dell'ansa per quello più alto (49,0). Nei modelli aggiustati per la presenza di comorbidità rilevanti e per le co-medicazioni accessibili, il rischio fratturativo è risultato ridotto negli utilizzatori di sartani (rapporto di rischio, Hr: 0,76) e di diuretici tiazidici (Hr: 0,85) rispetto ai soggetti trattati con calcio-antagonisti. Il rischio fratturativo aggiustato non è apparso significativamente differente rispetto al riferimento per diuretici dell'ansa, beta-bloccanti e Ace inibitori.  
J Bone Miner Res, 2011 Feb 10. [Epub ahead of print]


ADIPOSITA'  VISCERALE E DEL MIDOLLO OSSEO: RUOLO NELL'OSTEOPOROSI

L'accumulo di adipe a livello viscerale e del midollo osseo ha un effetto negativo sull'omeostasi del tessuto osseo. Lo dimostrano ricercatori dell'Università di Pittsburg (Stati Uniti), con uno studio in cui si sono impiegate tecniche innovative di imaging che hanno consentito un'indagine non invasiva dell'accumulo di grasso in questi distretti corporei
(Sheu Y et al, Curr Osteoporos Rep 2011; e-pub ahead of print).
Prima di questa ricerca c'erano evidenze contrastanti sulla possibilità che la presenza di un'adiposità centrale potesse correlare con la comparsa di fenomeni di riassorbimento osseo. Alcune osservazioni propendevano per un effetto protettivo dell'adipe nei confronti della densità ossea, altre, invece, non evidenziavano effetti positivi di questo tipo o, al contrario, mostravano la comparsa di riduzioni di densità ossea correlate all'accumulo di grasso, dopo aver aggiustato i dati in base al peso corporeo. Il nuovo studio mostra, attraverso analisi eseguite con tomografia computerizzata, come la presenza di adipe viscerale correli con un depauperamento minerale del sistema osteo-scheletrico. L'altro parametro preso in considerazione dai ricercatori di Pittsburg, il midollo osseo, è stato valutato in quanto vi erano evidenze, ottenute con tecniche istomorfometriche, di un legame tra adiposità midollare e osteoporosi. Grazie all'uso della risonanza magnetica spettroscopica, una recente tecnica di imaging che consente l'analisi chimica dei tessuti umani, gli studiosi statunitensi hanno confermato queste osservazioni: maggiore è la presenza di adipe nel midollo osseo e maggiore è il grado di riassorbimento minerale non compensato nelle ossa.


LICOPENE OSTEOPROTETORE IN DONNE IN POST MENOPAUSA

La supplementazione con licopene riduce i parametri dello stress ossidativo e l'espressione di un marcatore di riassorbimento osseo (Ntx) in donne in menopausa. Questa sostanza di origine naturale, quindi, in base a queste osservazioni, si comporterebbe da osteoprotettore in una fascia della popolazione a rischio di osteoporosi.
I dati provengono da una ricerca pubblicata su Osteoporosis International (Mackinnon ES et al, Osteoporos Int 2011;22:1091-101) nella quale sono state esaminate 60 donne in postmenopausa, che hanno assunto per un periodo di 4 mesi normale sugo di pomodoro, sugo di pomodoro arricchito in licopene, un integratore di licopene (Lyc-O-Mato) di origine naturale e placebo. Nel corso del trattamento, al basale e ai tempi +2 e + 4 mesi, sono stati valutati alcuni parametri che sono indice di stress ossidativo, tra questi la capacità antiossidante totale, il contenuto di carotenoidi, l'ossidazione proteica e la perossidazioine lipidica. A quest'indagine si è aggiunta l'analisi di un importante marcatore del riassorbimento osseo, il telopeptide N-terminale del collagene di tipo I (NTx), con l'obiettivo di avere un riscontro di un eventuale effetto osteoprotettivo derivante dalla supplementazione di licopene. Questo fenomeno protettivo è stato rilevato, come dimostra l'analisi dei dati ottenuti. Si è evidenziata, infatti, una riduzione significativa dei marker ossidativi e dei livelli di Ntx a 4 mesi nel gruppo che aveva assunto l'integratore di licopene. Tale riduzione è risultata significativamente diversa rispetto al gruppo di controllo.


OSSA DEBOLI QUANDO L'UMORE E' NERO

Alle già numerose evidenze di legame tra depressione e ridotta densità ossea (BMD), si aggiungono i risultati di una metanalisi che ha permesso di considerare un campione di 2.327 soggetti depressi confrontati con 21.141 controlli. Gli autori hanno rilevato l'associazione tra la depressione e BMD, che si manteneva in tutti i punti di misurazione (vertebre, anca e avambraccio) ed era più marcata tra le donne. Proprio tra queste il legame era più evidente nelle fasce più giovani non ancora in menopausa  e si perdeva nei casi in cui la depressione era stata definita mediante questionari di autovalutazione da parte delle pazienti. Solo nei casi di diagnosi di depressione maggiore posta da uno psichiatra con i criteri del DSM la BMD era significativamente bassa. Gli studi finora realizzati erano troppo piccoli per convincere le autorità sanitarie a riconoscere nella depressione un fattore di rischio di calo della densità minerale ossea. Ma i 23 studi selezionati nella metanalisi rappresentano una base sufficientemente ampia per giustificare, secondo gli autori, un controllo periodico dei valori di BMD e una profilassi antiosteoporotica nelle pazienti con depressione maggiore diagnosticata dallo psichiatra. (S.Z.)
Biol Psychiatry. 2009 Sep 1;66(5):423-32


Simple interventions boost vertebral fracture osteoporosis care

medwireNews : Use of osteoporosis investigation and treatment is significantly increased in older patients with asymptomatic vertebral fracture by use of physician- and patient-targeted interventions, Canadian research suggests.
Of 240 patients with a vertebral fracture detected incidentally during a chest radiograph at an emergency department, those whose family physician was given opinion-leader-endorsed summaries and reminders were significantly more likely to receive bone mineral density (BMD) testing (44 vs 4%) and osteoporosis treatment (17 vs 2%) within 3 months than those assigned to receive usual care. The combined rate for BMD assessment or treatment was 49% and 6% for the groups, respectively.
All untreated controls were then reallocated to receive the physician intervention combined with a patient-targeted intervention consisting of leaflets and telephone counseling. At 3 months, 65% had undergone BMD testing, 22% had begun treatment, and 65% had initiated one or the other.
This translates to a significant 16% increase in osteoporosis diagnosis or treatment with the physician-patient intervention over the improvement achieved by the physician-directed intervention, report Sumit Majumdar and co-workers from the University of Alberta in Edmonton.
They note that the number needed to treat to improve osteoporosis diagnosis or treatment after incidental vertebral fracture detection was just two for either intervention.
"Even with the interventions studied, most (80%) study subjects remained untreated for osteoporosis, and our study is limited by the fact that we do not know what the achievable rates of treatment ought to be or the reasons that physicians or patients might have chosen to forgo treatment," the researchers comment in the American Journal of Medicine .
They explain that such reasons could include short life expectancy or osteoporosis medication contraindications, including kidney disease, risk factors for osteonecrosis of the jaw, or polypharmacy concerns.
"Collectively, such issues might lead pragmatic physicians and their informed patients to appropriately forgo or delay osteoporosis treatment, and so we estimate that benchmark rates of osteoporosis treatment in our study setting should be at least 60%-70%-and certainly far greater than the 2% rates currently achieved with usual care," the team writes.
Majumdar et al conclude: "Both interventions were simple and inexpensive and, until future studies are completed to determine methods that are more effective, we believe that the interventions tested here could be safely and effectively implemented in other settings."
By Lynda Williams, Senior medwireNews Reporter - 07/09/2012 -


Rischio fratture in menopausa da prolasso degli organi pelvici
Il prolasso degli organi pelvici (Pop) moderato/severo viene ora identificato come fattore di rischio per fratture di femore nelle donne in post-menopausa. Il rettocele moderato/severo comporta un rischio addizionale di fratture vertebrali e dell'avambraccio nelle donne che non assumono terapia ormonale. Il dato scaturisce da una ricerca di Lubna Pal della Yale school of Medicine, e collaboratori, effettuata sulle donne arruolate nell'ambito del Women's health initiative estrogen plus progestin trial. Un Pop di grado moderato/severo è stato identificato nell'8% delle donne (n=1.192). Nel corso di un follow-up di 7,41 anni sono state osservate 2.156 fratture incidenti: il sito più comune delle fratture è risultato l'avambraccio (28,51%) seguito dal femore (9,51%). Dopo aver proceduto ad aggiustamento statistico, le analisi hanno confermato Pop (di qualsiasi tipo) come fattore di rischio indipendente per fratture incidenti di femore (hazard ratio, Hr: 1,83). In base alle analisi stratificate secondo il trattamento (terapia ormonale vs placebo) il rettocele moderato/severo è emerso come fattore predittivo indipendente di fratture vertebrali incidenti (Hr: 2,61) e fratture dell'avambraccio incidenti (Hr: 1,87) nel gruppo placebo.
Menopause, 2011; 18(9):967-973


Isoflavoni della soia inefficaci in menopausa
L’assunzione di isoflavoni della soia per 2 anni non previene la perdita di massa ossea o i sintomi della menopausa nelle donne in tale condizione da non più di 5 anni e con densità minerale ossea ridotta. È la conclusione di un lavoro statunitense, coordinato da Silvina Levis, del centro di Ricerca geriatrica della Miller school of medicine, università di Miami, in cui è stata valutata l'efficacia di questi prodotti spesso usati come alternativa all'ormonoterapia sostitutiva. La ricerca – randomizzata, in doppio cieco e placebo-controllo – è stata condotta tra il luglio 2004 e il marzo 2009, coinvolgendo 248 donne di età compresa tra 45 e 60 anni, in menopausa da meno di 5 anni e T-score uguale o maggiore a -2 nella colonna lombare e nel femore totale. Al campione arruolato sono stati somministrati isoflavoni della soia in tavolette da 200 mg (122 donne) oppure placebo (126 donne). L’obiettivo dello studio è stato quello di valutare, dopo un follow up di 2 anni, eventuali cambiamenti della densità minerale ossea nella colonna lombare, nel femore totale e nel collo femorale. Sono state anche valutate modifiche dei sintomi menopausali, caratteristiche citologiche vaginali e funzionalità tiroidea. Al termine del follow up, non sono emerse differenze significative tra le donne che assumevano isoflavoni della soia o placebo in relazione a cambiamenti della densità minerale ossea nella colonna (-2,0% e -2,3%, rispettivamente), nel femore totale (-1,2% e -1,4%) e nel collo femorale (-2,2% e -2,1%). Rispetto al gruppo di controllo, le donne nel gruppo “isoflavoni della soia” hanno registrato un aumento di vampate e costipazione. Anche per gli altri outcome non sono state evidenziate differenze di rilievo.
Arch Intern Med, 2011; 171(15):1363-9



Epilessia e fratture
Rischio di fratture ossee associato all’uso di farmaci antiepilettici.
L’uso dei farmaci antiepilettici (AEDs) è stato associato ad un aumentato ricambio del tessuto osseo ed, occasionalmente, ad un difetto di mineralizzazione, portando ad una diminuita densità minerale del tessuto osseo (BMD) ed a una diminuzione della resistenza ossea, con un aumento del rischio di fratture.

Questo secondo uno studio che ha valutato il rischio di fratture associato ai differenti farmaci antiepilettici.
Usando il Registro nazionale di dimissioni ospedaliere, creato nel 1977 in Danimarca, gli Autori hanno identificato tutti i soggetti che hanno subito una frattura dal 1 gennaio 2000 al 31 dicembre 2000 (casi n=124655). Usando il Sistema di registrazione civile, che riporta tutti i cambiamenti delle abitudini della vita, inclusi il cambio di indirizzo e la data di morte, dell’intera popolazione danese dal 1968, sono stati selezionati in maniera randomizzata tre controlli per ogni caso, accoppiati per sesso e per anno di nascita. In totale sono stati inclusi 373962 controlli nello studio.
È stata valutata l’esposizione ai farmaci antiepilettici prima del verificarsi delle fratture.
Si è riscontrato un aumento del rischio di fratture in associazione a tutti i farmaci antiepilettici in un’analisi statistica non aggiustata. Dopo l’aggiustamento per precedenti fratture, la presenza in anamnesi dell’uso di corticosteroidi, la copresenza di altra patologie, variabili sociali e diagnosi di epilessia, la carbamazepina (CBZ; rischio relativo (RR) 1.18; intervallo di confidenza (IC) 95 per cento, 1.10-1.26) e l’oxcarbazepina (OXC; 1.14, 1.03-1.26), il clonazepam (CZP; 1.27, 1.15-1.41), il fenobarbital (PB; 1.79, 1.64-1.95) ed il valproato (VPA; 1.15, 1.05-1.26) sono risultati associati in maniera statisticamente significativa al rischio di fratture. L’etosuccimide (0.75, 0.37-1.52), la lamotrigina (1.04, 0.91-1.19), la fenitoina (1.20, 1.00-1.43), il pirimidone (1.18, 0.95-1.48), la tiagabina (0.75, 0.40-1.41), il topiramato (1.39, 0.99-1.96) e la vigabatrina (0.93, 0.70-1.22) non sono risultati associati in maniera statisticamente significativa al rischio di fratture dopo l’aggiustamento per i fattori di confondimento.
La CBZ, il PB, l’OXC ed il VPA hanno mostrato una relazione dose-risposta. Il rischio di fratture è risultato maggiore in associazione ai AEDs che inducono gli enzimi epatici (RR 1.38, IC 95 per cento, 1.31-1.45) rispetto ai non inducenti (1.19; 95 per cento IC, 1.11-1.27).
Lo studio ha concluso che:
Nei pazienti in terapia con CBZ, CZP, OXC, PB, e VPA si è trovato un aumento molto modesto del rischio di fratture ossee. L’aumento nel rischio relativo era nel medesimo range sia per i risultati statisticamente significativi sia per quelli non significativi.
Un limitato aumento significativo non può essere escluso per gli altri farmaci antiepilettici a causa del potere statistico.
Peter Vestergaard et al. Fracture risk associated with use of antiepileptic drugs.
Epilepsia 2004; 45(11):1330-7

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